La nefrocalcinosi è un quadro morfologico caratterizzato dal deposito di calcio nel parenchima renale, mentre la nefrolitiasi è la formazione di quelli che chiamiamo comunemente calcoli renali
Il caso clinico preso in considerazione è quello di un bambino di 5 anni a cui la malattia è stata diagnosticata in seguito a un trapianto di rene
La nefrocalcinosi è un quadro morfologico caratterizzato dal deposito di calcio nel parenchima renale, mentre la nefrolitiasi è la formazione di quelli che chiamiamo comunemente calcoli renali. Sono questi i due sintomi principali dell’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), ma non sempre sono presenti: lo specialista, pertanto, dovrebbe sospettare questa rara patologia ereditaria anche in caso di nefropatia allo stadio terminale di eziologia incerta, e optare dunque per il test genetico. Sono le conclusioni alle quali sono giunti i ricercatori del Children’s Hospital Medical Center di Cincinnati (Ohio), che hanno raccontato sull’American Journal of Transplantation un caso clinico che riguarda un bambino di 5 anni affetto da una forma atipica di PH1.
Le iperossalurie primitive sono un raro gruppo di malattie ereditarie provocate dalla carenza di specifici enzimi epatici. La PH1 è la forma più grave ed è causata da varianti patogene nel gene AGXT, che codifica per l’enzima AGT (alanina-gliossilato aminotransferasi), responsabile della conversione del gliossilato in glicina. Se l’AGT è carente, il gliossilato si accumula e viene convertito in ossalato: sebbene questa sostanza sia normalmente eliminata dai reni, l’eccesso di produzione determina la formazione di cristalli insolubili con conseguente sviluppo di calcoli renali, danno progressivo ai reni e nefropatia cronica. Infine, una volta che la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce eccessivamente, l’ossalato non viene più eliminato efficacemente dai reni e si verifica un’ossalosi sistemica.
Nella PH1, l’età di esordio dei sintomi varia dall’infanzia alla sesta decade di vita e la malattia può non essere riconosciuta per diversi anni, anche in conseguenza dell’eterogeneità della presentazione clinica (che può variare da nefrocalcinosi e malattia renale progressiva durante l’infanzia a nefrolitiasi ricorrente in età adulta). L’urolitiasi e la nefrocalcinosi sono presenti, rispettivamente, nel 90% e nel 48% dei pazienti al momento della diagnosi. Il 20% dei pazienti viene diagnosticato dopo aver raggiunto una malattia renale allo stadio terminale e il 7% dopo la recidiva della malattia in seguito a un trapianto di rene.
Fino ad oggi, il trattamento dell’iperossaluria primitiva è consistito in sole cure di supporto con iperidratazione, alcalinizzazione delle urine e piridossina (vitamina B6, cofattore dell’enzima AGT). Coloro che progrediscono verso la nefropatia allo stadio terminale richiedono un trattamento dialitico intensivo e, infine, un trapianto combinato di fegato e rene.
Il trattamento più recente per la PH1, approvato sia in Europa che negli Stati Uniti nel novembre 2020, si chiama lumasiran. Questa piccola molecola, che si basa su un meccanismo di silenziamento genico chiamato RNA interference, ha come target l’mRNA del gene che codifica per l’enzima glicolato ossidasi (GO). Bassi livelli di GO diminuiscono la quantità di gliossilato disponibile e portano alla successiva riduzione della produzione di ossalato. Nei recenti studi di Fase III, le iniezioni sottocutanee di questo farmaco sono state somministrate a pazienti affetti da PH1 di tutte le età e con vario grado di compromissione della funzionalità renale. I risultati hanno mostrato una diminuzione dell’escrezione urinaria di ossalato e del livello di ossalato plasmatico nei pazienti trattati con lumasiran rispetto a quelli trattati con placebo durante un periodo di studio di 6 mesi. I dati a lungo termine dei trial tuttora in corso saranno fondamentali per capire in che modo lumasiran cambierà la gestione a lungo termine dei pazienti con PH1 e se questo trattamento potrà ritardare o sostituire la necessità del trapianto.
Il caso presentato dai medici americani è emblematico: riguarda un bambino di 5 anni giunto al Children’s Hospital Medical Center di Cincinnati con una nefropatia allo stadio terminale, il quale, due anni dopo, in seguito a un trapianto di rene, ha ricevuto la diagnosi di PH1. Una diagnosi difficile, dato che con l’ecografia renale effettuata al momento del ricovero non sono state rilevate le manifestazioni più caratteristiche della malattia, ossia nefrolitiasi e nefrocalcinosi. Grazie all’inizio di una terapia sostitutiva renale e alla disponibilità del nuovo farmaco lumasiran, gli specialisti sono stati in grado di prevenire il rigetto dell’organo, ridurre i livelli di ossalato plasmatico e mantenere la funzione renale del paziente.
Oltre a quello descritto, ad oggi sono stati riportati in letteratura altri 14 casi di PH1 diagnosticati dopo una recidiva post-trapianto: sfortunatamente, la maggior parte di questi pazienti ha sviluppato un fallimento precoce del trapianto con conseguente necessità di ricominciare il trattamento dialitico cronico, e molti sono deceduti a causa delle complicanze.
“L’iperossaluria primitiva può presentarsi senza le manifestazioni più caratteristiche, quali nefrolitiasi e nefrocalcinosi, e quindi per fare una diagnosi tempestiva è necessario un alto indice di sospetto”, spiegano gli specialisti di Cincinnati. “Occorre dunque tenere conto delle manifestazioni meno caratteristiche di questa malattia rara: in particolare, date le nuove terapie disponibili, suggeriamo che lo screening per questa patologia debba essere preso in considerazione in qualsiasi paziente con nefropatia allo stadio terminale di eziologia incerta. L’ecografia renale o la radiografia addominale possono essere utili per rilevare la nefrolitiasi o la nefrocalcinosi in pazienti con malattia avanzata; tuttavia, questi esami potrebbero non essere diagnostici. Poiché i test genetici per l’iperossaluria primitiva sono ora ampiamente disponibili a un costo relativamente basso e con tempi di risposta brevi, questa potrebbe essere l’opzione migliore per lo screening della patologia”, concludono gli esperti. “In risposta a questo caso, oggi il nostro programma di trapianti prevede di condurre i test genetici per l’iperossaluria in qualsiasi persona candidata al trapianto con una storia di nefrocalcinosi o nefrolitiasi, nonché in tutti i pazienti con nefropatia allo stadio terminale di eziologia incerta”.
